Ambientada em Nova York, Girls lança um olhar cômico sobre as humilhações e raros triunfos de um grupo de garotas com 20 e poucos anos. A série é centrada em Hannah, uma jovem escritora que trabalha em uma editora no SoHo, e suas amigas Jessa, uma professora e aspirante a artista, e Marnie, uma assistente de relações públicas que quer trabalhar com questões ambientais.
