A história gira em torno de duas jovens mulheres, aparentemente, têm pouco em comum, e não sabem da existência uma da outra no início. A personagem principal da história é Madlax, uma lendária mercenária e assassina do país fictício Gazth-Sonika que foi devastado por uma guerra civil, ela não conseguia se lembrar de seu passado e de seu verdadeiro nome doze anos antes do início da guerra. A outra personagem principal é Margaret Burton, a única herdeira de uma família rica aristocrática do pacífico país Europeu Nafrece. Doze anos antes do início da história, um avião que estava Margaret e sua mãe caiu sobre Gazth-Sonika, e seus passageiros, bem como o pai de Margaret, que liderou a equipe de resgate, tenham desaparecido desde então. Margaret, no entanto, misteriosamente viajou de volta para Nafrece em seu próprio, perdendo suas memórias antes de seu retorno; a única coisa que ela se lembra é de uma única palavra, "Madlax". Com este fios que ligam as duas meninas, ambas de forma independente começar a investigar o poderoso sindicato do crime Enfant após a sua enigmática mastermind mostra interesse em ambas.
